【ZiDongHua 之“自動化學院派”收錄關鍵詞：上海交通大學 人工智能  生命科學領域 光鑷測量 】
　　
　　我院張宏陸團隊在發(fā)展框架核酸增強的單分子光鑷技術方面取得進展
　　
　　近日，上海交通大學自動化與感知學院張宏陸副教授團隊與中國科學院院士、上海交通大學樊春海教授，美國科學院院士、加州大學伯克利分校Carlos Bustamante教授合作，在《Science Advances》期刊上發(fā)表了題為 “DNA Origami-enhanced Force Spectroscopy and AlphaFold Structural Analyses Reveal the Folding Landscape of Calcium-Binding Proteins”（框架核酸增強的單分子力譜技術與AlphaFold結(jié)構解析揭示鈣結(jié)合蛋白折疊動態(tài)圖景）的最新研究成果。
　　
　　該工作利用框架核酸增強的單分子光鑷技術，結(jié)合 AlphaFold 結(jié)構分析，揭示了鈣結(jié)合蛋白（CaE）緊湊多結(jié)構域蛋白的復雜折疊路徑及“隱藏”中間態(tài)，為理解蛋白質(zhì)折疊機制提供了新視角。
 
　　
　　研究背景
　　
　　分析和闡明蛋白質(zhì)如何正確折疊，對于理解其動態(tài)機制和相關疾病發(fā)生發(fā)展、開發(fā)疾病診斷和治療方法至關重要。近年來，AlphaFold等深度學習方法在預測蛋白質(zhì)靜態(tài)結(jié)構方面取得了突破性進展，展示了人工智能在生命科學領域（AI for Science）的巨大潛力。然而，現(xiàn)有的AI技術仍難以對蛋白質(zhì)折疊的動態(tài)過程進行準確預測。
　　
　　創(chuàng)新成果
　　
　　研究團隊利用DNA折紙術構建了具有六方密堆積排列的框架核酸結(jié)構，其力學剛性較傳統(tǒng)雙鏈DNA提升8倍，可取代后者作為高精度單分子力學傳感器，其應用顯著提高了光鑷測量的時空分辨率，成功捕捉到了以往研究中被忽略的鈣結(jié)合蛋白折疊中間態(tài)。實驗結(jié)果表明，框架核酸結(jié)構具有很高的機械剛性，可有效降低測量噪聲。特別是在低力區(qū)域（<5 pN），測量信噪比可提升近一倍，這使得研究人員能夠?qū)崟r觀測蛋白質(zhì)折疊和展開的全軌跡過程，包括瞬時隨機出現(xiàn)的中間態(tài)。
 
　　
　　框架核酸增強光鑷+AlphaFold揭示蛋白折疊動態(tài)圖景：（A）鈣結(jié)合蛋白CaE（B）框架核酸剛性力學傳感器（C）單分子光鑷操控裝置 （D-F）鈣結(jié)合蛋白家族三類蛋白（CaE、NCS1和CaM）的結(jié)構預測和動態(tài)折疊路徑
　　
　　通過與AlphaFold結(jié)構預測相結(jié)合，研究團隊對鈣結(jié)合蛋白家族的折疊行為進行了系統(tǒng)比較分析。研究發(fā)現(xiàn)，盡管鈣結(jié)合蛋白家族成員雖具有相似的EF-hand結(jié)構基序，但因連接區(qū)域長度和柔性的差異，展現(xiàn)出獨特的折疊路徑和動力學特征。此外，該研究還揭示了鈣結(jié)合蛋白內(nèi)部的疏水相互作用、氫鍵網(wǎng)絡等非共價相互作用在維持其穩(wěn)定性和折疊路徑中發(fā)揮著關鍵作用。
　　
　　該研究融合框架核酸單分子技術與深度學習驅(qū)動的結(jié)構預測方法，展現(xiàn)了“AI for Science”理念中實驗技術與計算預測的協(xié)同優(yōu)勢，這一創(chuàng)新方法為解決復雜生命科學問題提供了新的研究范式，有望進一步推動人工蛋白質(zhì)設計與合成生物學領域的研究。
　　
　　文章信息
　　
　　張宏陸與美國斯坦福大學Cristhian Cañari-Chumpitaz博士為該論文的共同第一作者；張宏陸、樊春海與Carlos Bustamante為論文的共同通訊作者。該研究工作得到了國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金等項目的資助。
　　
　　文章鏈接https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/sciadv.adv1962
　　
　　研究團隊介紹
 
　　
　　張宏陸研究團隊長期致力于單分子生命感知、人工智能與合成生物學、DNA信息存儲等前沿領域的研究，相關研究成果以第一/通訊作者發(fā)表于《Science Advances》《Nature Communications》《PNAS》《Matter》《Nature Protocols》等高水平學術期刊，申請發(fā)明專利十余項，并積極開展顛覆性技術的轉(zhuǎn)化研究。歡迎感興趣的同仁加入團隊共謀發(fā)展！
　　
　　聯(lián)系郵箱： z.hl@sjtu.edu.cn