【ZiDongHua 之“自動(dòng)化學(xué)院派”收錄關(guān)鍵詞：上海交通大學(xué) 人工智能  生命科學(xué)領(lǐng)域 光鑷測量 】
　　
　　我院張宏陸團(tuán)隊(duì)在發(fā)展框架核酸增強(qiáng)的單分子光鑷技術(shù)方面取得進(jìn)展
　　
　　近日，上海交通大學(xué)自動(dòng)化與感知學(xué)院張宏陸副教授團(tuán)隊(duì)與中國科學(xué)院院士、上海交通大學(xué)樊春海教授，美國科學(xué)院院士、加州大學(xué)伯克利分校Carlos Bustamante教授合作，在《Science Advances》期刊上發(fā)表了題為 “DNA Origami-enhanced Force Spectroscopy and AlphaFold Structural Analyses Reveal the Folding Landscape of Calcium-Binding Proteins”（框架核酸增強(qiáng)的單分子力譜技術(shù)與AlphaFold結(jié)構(gòu)解析揭示鈣結(jié)合蛋白折疊動(dòng)態(tài)圖景）的最新研究成果。
　　
　　該工作利用框架核酸增強(qiáng)的單分子光鑷技術(shù)，結(jié)合 AlphaFold 結(jié)構(gòu)分析，揭示了鈣結(jié)合蛋白（CaE）緊湊多結(jié)構(gòu)域蛋白的復(fù)雜折疊路徑及“隱藏”中間態(tài)，為理解蛋白質(zhì)折疊機(jī)制提供了新視角。
 
　　
　　研究背景
　　
　　分析和闡明蛋白質(zhì)如何正確折疊，對(duì)于理解其動(dòng)態(tài)機(jī)制和相關(guān)疾病發(fā)生發(fā)展、開發(fā)疾病診斷和治療方法至關(guān)重要。近年來，AlphaFold等深度學(xué)習(xí)方法在預(yù)測蛋白質(zhì)靜態(tài)結(jié)構(gòu)方面取得了突破性進(jìn)展，展示了人工智能在生命科學(xué)領(lǐng)域（AI for Science）的巨大潛力。然而，現(xiàn)有的AI技術(shù)仍難以對(duì)蛋白質(zhì)折疊的動(dòng)態(tài)過程進(jìn)行準(zhǔn)確預(yù)測。
　　
　　創(chuàng)新成果
　　
　　研究團(tuán)隊(duì)利用DNA折紙術(shù)構(gòu)建了具有六方密堆積排列的框架核酸結(jié)構(gòu)，其力學(xué)剛性較傳統(tǒng)雙鏈DNA提升8倍，可取代后者作為高精度單分子力學(xué)傳感器，其應(yīng)用顯著提高了光鑷測量的時(shí)空分辨率，成功捕捉到了以往研究中被忽略的鈣結(jié)合蛋白折疊中間態(tài)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，框架核酸結(jié)構(gòu)具有很高的機(jī)械剛性，可有效降低測量噪聲。特別是在低力區(qū)域（<5 pN），測量信噪比可提升近一倍，這使得研究人員能夠?qū)崟r(shí)觀測蛋白質(zhì)折疊和展開的全軌跡過程，包括瞬時(shí)隨機(jī)出現(xiàn)的中間態(tài)。
 
　　
　　框架核酸增強(qiáng)光鑷+AlphaFold揭示蛋白折疊動(dòng)態(tài)圖景：（A）鈣結(jié)合蛋白CaE（B）框架核酸剛性力學(xué)傳感器（C）單分子光鑷操控裝置 （D-F）鈣結(jié)合蛋白家族三類蛋白（CaE、NCS1和CaM）的結(jié)構(gòu)預(yù)測和動(dòng)態(tài)折疊路徑
　　
　　通過與AlphaFold結(jié)構(gòu)預(yù)測相結(jié)合，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)鈣結(jié)合蛋白家族的折疊行為進(jìn)行了系統(tǒng)比較分析。研究發(fā)現(xiàn)，盡管鈣結(jié)合蛋白家族成員雖具有相似的EF-hand結(jié)構(gòu)基序，但因連接區(qū)域長度和柔性的差異，展現(xiàn)出獨(dú)特的折疊路徑和動(dòng)力學(xué)特征。此外，該研究還揭示了鈣結(jié)合蛋白內(nèi)部的疏水相互作用、氫鍵網(wǎng)絡(luò)等非共價(jià)相互作用在維持其穩(wěn)定性和折疊路徑中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。
　　
　　該研究融合框架核酸單分子技術(shù)與深度學(xué)習(xí)驅(qū)動(dòng)的結(jié)構(gòu)預(yù)測方法，展現(xiàn)了“AI for Science”理念中實(shí)驗(yàn)技術(shù)與計(jì)算預(yù)測的協(xié)同優(yōu)勢，這一創(chuàng)新方法為解決復(fù)雜生命科學(xué)問題提供了新的研究范式，有望進(jìn)一步推動(dòng)人工蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)與合成生物學(xué)領(lǐng)域的研究。
　　
　　文章信息
　　
　　張宏陸與美國斯坦福大學(xué)Cristhian Cañari-Chumpitaz博士為該論文的共同第一作者；張宏陸、樊春海與Carlos Bustamante為論文的共同通訊作者。該研究工作得到了國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助。
　　
　　文章鏈接https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/sciadv.adv1962
　　
　　研究團(tuán)隊(duì)介紹
 
　　
　　張宏陸研究團(tuán)隊(duì)長期致力于單分子生命感知、人工智能與合成生物學(xué)、DNA信息存儲(chǔ)等前沿領(lǐng)域的研究，相關(guān)研究成果以第一/通訊作者發(fā)表于《Science Advances》《Nature Communications》《PNAS》《Matter》《Nature Protocols》等高水平學(xué)術(shù)期刊，申請(qǐng)發(fā)明專利十余項(xiàng)，并積極開展顛覆性技術(shù)的轉(zhuǎn)化研究。歡迎感興趣的同仁加入團(tuán)隊(duì)共謀發(fā)展！
　　
　　聯(lián)系郵箱： z.hl@sjtu.edu.cn